DT-VEXAS

La sindrome VEXAS è una malattia emato-infiammatoria di recente scoperta, ad esordio adulto e incurabile, causata da mutazioni somatiche del gene UBA1 nelle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSPC) (Beck et al, 2020). Abbiamo dimostrato che la pervasiva infiammazione nel midollo osseo (MO) compromette l'ematopoiesi normale risparmiando le cellule mutanti UBA1 (Molteni et al, in revisione su invito). L'interazione senza precedenti tra infiammazione e dominanza clonale che ne deriva determina una progressiva insufficienza midollare. Per decifrare e contrastare tale interazione, sfruttando i nostri unici HSPC modificati per UBA1 (brevetto PCTIB2024060412) e la nostra coorte clinica di pazienti VEXAS, ci proponiamo di: i) dissezionare i patomecanismi cellulo-autonomi e intercellulari attraverso la profilazione multi-omica lungo e attraverso l'ematopoiesi e mediante saggi molecolari/funzionali in vitro; ii) validarli caratterizzando le cellule ematopoietiche midollari e periferiche di pazienti VEXAS; iii) identificare bersagli per la somministrazione farmacologica mirata alle cellule mutanti di composti consolidati o riposizionati contro i cloni patogeni.